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新脂肪细胞生成是幕后推手！

撰文|一枚向日葵

随着年龄增长，你是否也在为悄悄出现的“啤酒肚”烦恼？为什么明明没有胡吃海塞，但人到中年，圆滚滚的身材却再也藏不住了呢？别一味责怪自己，有可能是一群新生的脂肪细胞在作祟。

近日，美国希望之城医学中心（City of Hope）王琼团队联合加州大学洛杉矶分校（UCLA）杨霞团队在国际著名期刊Science上发表研究成果：Distinct adipose progenitor cells emerging with age drive active adipogenesis（随着年龄增长出现的不同脂肪干细胞驱动活跃的脂肪生成）。该研究表明，脂肪干细胞的脂肪生成显著推动了中年阶段内脏脂肪组织的扩张，从而加深了我们对年龄相关代谢紊乱疾病发病机制的理解（图1）。

图1 论文题图

中年脂肪堆积：

小鼠模型揭秘衰老与肥胖的关系

实验过程中，研究人员发现，与人类一致，当小鼠步入中年时，雄性和雌性的体重都会逐渐增加，且雄性的体重增加幅度远高于雌性。为了解脂肪细胞的动态变化，研究团队利用小鼠模型进行谱系示踪实验。结果显示，中年时期，小鼠（12个月）新生成的脂肪细胞比率明显高于6月龄和9月龄小鼠，且新生成的脂肪细胞大多来源于脂肪祖细胞（APCs）。也就是说，中年“发福”的元凶是新脂肪细胞的生成！

为了进一步探究衰老变化与肥胖之间的关系，研究人员展开了一项有趣的实验。他们将中年小鼠和年轻小鼠的APCs同时移植到年轻小鼠的体内。结果显示：12月龄小鼠APC细胞，比2.5月龄小鼠APC细胞，更具分化潜力，能够产生多达2.5倍的脂肪细胞！因此，来自中年小鼠的APCs在移植到年轻环境中后保持了很高的脂肪生成潜能。

与此同时，研究者还进行了另一项实验——将年轻小鼠的APC细胞移植到中年小鼠体内，然而，年轻小鼠的APC在中年小鼠的环境中，并未表现出显著的脂肪生成能力变化。上述结果提示我们，中年时期的APCs增殖和分化能力大幅提升。这种转变主要源于细胞内部的“自我升级”。

中年小鼠APCs成脂能力揭秘：

新细胞亚群CP-A

面对这样的实验结果，我们不由得提出疑问：APCs为何在中年时期表现出了强大的成脂能力呢？

为了探索中年小鼠APCs成脂特性的分子机制，研究者对来自2.5月龄或12月龄小鼠生殖腺白色脂肪组织（gWAT）的脂肪前体细胞进行了单细胞RNA测序（scRNAseq）分析。研究团队发现并鉴定出一个新的细胞亚群——即中年特异性脂肪前体细胞（CP-A），并发现其在中年小鼠（12月龄）中的比率显著增加。

与小鼠相似，在对人类成年男性胰周脂肪组织的scRNAseq进行分析后发现，人类脂肪组织中也能发现CP-A样细胞亚群。且流式细胞术分析显示，男性的CP-As随着年龄的增长而增加。因此研究者得出结论，人类的APCs从中年期到衰老早期可能会经历与小鼠类似的重塑，其中CP-As可能会导致与年龄相关的肥胖。

CP-A细胞展现强大增殖与脂肪生成能力

研究者通过对CP-As中富集的通路进行研究，发现了脂肪生成通路。进一步分析表明，中年小鼠内脏脂肪组织中的APCs和CP-As可能具有更强的增殖能力，而CP-As可能具有更强的成脂能力。

接下来，研究者分别利用体外和体内实验测试了CP-As的增殖和成脂能力。结果不出所料，体外实验显示12月龄小鼠APCs的总细胞数和脂肪细胞数明显高于2.5月龄小鼠，这表明其有更高的增殖率。无独有偶，流式细胞术分析体内APC亚群的增殖率也表明CP-As在体内有很高的增殖率。上述一系列结果告诉我们，中年时期脂肪组织发生了“自我改造”，脂肪干细胞分化为新的“战士”——CP-A，带动脂肪组织的扩张（图2）。

图2 脂肪生成是与年龄相关的内脏脂肪组织堆积的原因之一

CP-A脂肪生成依赖LIFR-STAT3轴

研究人员进一步深入探索了CP-A细胞亚群强大增殖能力背后的秘密，将目光锁定在一个关键分子标记——白血病抑制因子受体（LIFR）上，这个标记不仅在小鼠中存在，也在人类中有着相似的表现。那么，LIFR在CP-A中的作用究竟是什么呢？

为了揭开谜底，研究人员给12个月大的雄性小鼠体内分离出的CP-A细胞施加了LIFR抑制剂EC359，结果显示，这种抑制剂成功阻止了脂肪的生成。而与之对比，来自2.5月龄小鼠的脂肪前体细胞则不受干扰。为了进一步验证这个发现，研究者使用了慢病毒介导的短发夹RNA（shRNA）技术，抑制了12个月雄性小鼠中CP-A细胞的LIFR基因表达。效果与LIFR抑制剂相似，LIFR敲除后，脂肪细胞的生成大幅减少。而当研究者在年轻小鼠（2.5月龄）中通过过表达LIFR时，脂肪细胞的分化数量则显著增加。这一系列结果证明了LIFR信号在CP-A脂肪生成中的关键作用。

进一步地，研究者通过通路富集分析，发现CP-As中的Janus激酶-信号转导子和转录激活子3（JAK-STAT3）通路上调。先前研究证实LIFR磷酸化并激活信号转导子及转录激活因子3（STAT3），而STAT3是LIFR的重要下游效应器。研究者用LIFR抑制剂EC359处理CP-As，可有效减少STAT3磷酸化，从而验证了EC359是LIFR抑制剂。并且，用STAT3抑制剂Stattic和BBI608处理原代CP-As，明显降低了CP-As的成脂率。上述实验表明，LIFR-STAT3信号通路就像是“指挥官”，掌控着CP-A细胞的“脂肪制造”能力。

研究者不禁大胆猜想，抑制上述通路能否阻断小鼠的“中年发福”？研究人员给予9月龄小鼠连续10周LIFR抑制剂EC359处理，结果显示，小鼠内脏脂肪重量明显减轻，但全身治疗对中年小鼠的体重、葡萄糖耐量和胰岛素抵抗几乎没有影响，且对年轻小鼠未见明显作用。这表明，靶向LIFR-STAT3轴可能有助于抑制中年期内脏脂肪的过度增长，但具体应用时机还需要进一步探讨。

小结

“中年发福”这一困扰着无数人，特别是男性，仿佛成了岁月的标志。逐渐膨胀的“啤酒肚”，成为了中年男性的固定形象。然而，随着科学研究的不断深入，终将逐渐揭开这一普遍现象背后的谜团。通过这篇文章，我们了解到新生脂肪细胞可能是中年肥胖发生和发展的“幕后推手”。

更令人振奋的是，研究者发现了LIFR-STAT3信号通路在这一过程中扮演的关键角色。这一发现，不仅让我们对中年肥胖的分子机制有了更加清晰的认识，也为精准干预和治疗肥胖症提供了坚实的理论基础。

参考文献：

[1] Wang G, Li G, Song A, Zhao Y, Yu J, Wang Y, Dai W, Salas M, Qin H, Medrano L, Dow J, Li A, Armstrong B, Fueger PT, Yu H, Zhu Y, Shao M, Wu X, Jiang L, Campisi J, Yang X, Wang QA. Distinct adipose progenitor cells emerging with age drive active adipogenesis. Science. 2025 Apr 25;388(6745):eadj0430.

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